北平的军统组织决定先利用头盖骨模型，制造头盖骨被盗的假象迷惑敌人。然而事不凑巧，他们的行动被考古学家刘昭无意中撞破，为不使计划曝露，军统特务王四易残忍地枪杀了刘昭。并在报纸上大肆宣扬刘昭是监守自盗。
刘昭的儿子爱国医生刘云翔在与地下党周大海交接任务时被叛徒出卖，危急关头，刘云翔利用德国领事的关系救出了重伤的周大海。当刘云翔从报上得知父亲的消息时，悲痛欲绝，决定北上为父亲报仇。
上海地下组织误以为刘云翔杀害了周大海，联系北平地下党抓捕刘云翔进行审问，同时，周大海的司机赵亮誓要为周大海报仇，一路追杀来到北平。
刘云翔利用未婚妻周玉琴的帮助找到了窃贼草上飞的下落，不料却被王四易抢先灭口。高明远抓捕刘云翔时，发现有人行刺刘云翔，为保护刘云翔被枪杀。不明真象的梅芳为替高明远报仇刺杀刘云翔，才发现刘竟是自己昔日的恋人。
日军特务机关长佐佐木释放了北平大盗铁佛，希望利用他的关系追到头盖骨并软禁了他母亲做为要挟。刘云翔设计骗过佐佐木，并从铁佛嘴里获知了头骨的下落，不料铁佛母不想让自己成为日本人要挟儿子的借口，寻机自杀。
被佐佐木软禁的刘云翔只能通知王四易取走了头盖骨。佐佐木发现上当，押走了刘云翔。铁佛为给母报仇，途中截杀佐佐木，王四易趁机救出了刘云翔。
当刘云翔得知头盖骨是假的时，他才明白这是国党民军统设计迷惑日本人的阴谋。而自己父亲，高明远及铁佛娘的死，让他对保护头盖骨的重要性和共产党有了新认识。
佐佐木派到医院的女特务毕晓云利用美色诱骗查理爱上了她，目的是要查清头盖骨被盗的真相，而刘云翔此时也来到中美医院，他决心宁可牺牲自己也绝不让头盖骨落入日本人之手。
惊天大迷局剧照
赵亮想刺杀刘云翔却被周玉琴抓到周家，他看见周大海的照片时，断指发誓就是刘云翔杀害了周大海。周玉琴怒撕婚书，将刘云翔赶出家门。
查理被佐佐木秘密绑架，为救出查理，刘云翔谎称三天之后有人会把头盖骨交给查理，拯救查理脱险，自己却被佐佐木软禁。王四易决定将计就计，利用刘云翔的谎言当着佐佐木的面毁掉了头盖骨，刘云翔被无罪释放。
伤愈的周大海被派回北平接替高明远领导地下小组，刘云翔郑重地向周大海提出入党的申请。刘云翔向周玉琴坦白自己爱的是梅芳，周玉琴痛不欲生，暗恋梅芳的王四易内心充满妒忌，过去的兄弟变成情敌。
赵亮被周炳昌收为义子，他为了让刘云翔能娶周玉琴，在王四易的暗示下将迷情药放到刘云翔的酒里，刘云翔只能忍痛放弃爱情，答应完成任务后和周玉琴结婚，悲伤的梅芳提出要调离北平，王四易趁机对梅芳大献殷勤。
佐佐木通过毕晓云得知真的头盖骨仍然藏在中美医院，迅速采取行动，而刘云翔却抢先一步转移了头盖骨。
天皇特使秘密来华，使命直指头盖骨。肖斌接到指示和周大海联合刺杀特使，刘云翔为了大局，同意和杀害刘昭的军统特工合作。
佐佐木利用真假特使，使得教堂刺杀行动失败，刘云翔不顾周大海取消任务警告，利用手上有毒戒指完成刺杀任务，周大海为了保护刘云翔而被捕，王四易为了保全自己，杀害亲弟弟周大海。
1941年12月7号，太平洋战争爆发，头盖骨被美国海军陆战队秘密送走，佐佐木抓了负责调虎离山的查理，却一无所获，查理最终服毒自尽。
由于失职，佐佐木被降职，刘云翔胜利地撤退到西山根据地和梅芳等人会合，准备接受新的任务。在此，他光荣地宣誓加入了中国共产党。
周炳昌得知王四易杀了周大海，痛打王四易，王四易失手杀了周炳昌。后被谷田一抓到，杀了父亲和哥哥的王四易被逼走投无路，忍受不了酷刑的他出卖了地下党临时负责人季大年，成为潜伏在抗日组织内部的日本走狗。
梅芳不忍失去了父亲和哥哥的周玉琴再受情感打击，主动提议玉琴和刘云翔完婚，自己却将爱深埋在心里。
婚礼的当天，传来消息，头盖骨没有被送出中国，刘云翔主动请缨，利用接替佐佐木的谷田一对自己的信任，带着周玉琴和赵亮去秦皇岛寻找头盖骨失踪的线索，梅芳和王四易去上海寻找最后见到头盖骨的人。
唯一知道头盖骨下落的军医林凯此时被日军当做俘虏关在集中营，刘云翔以医生的身份进入兵营发现里面关押的国民党战俘都被注射了疟疾病毒，成为日本人的试验品。
刘云翔用行动让战俘们相信了自己，并成功的把他们救出兵营，林凯牺牲前告诉了刘云翔头盖骨已被他的老师亨利送往了天津。
刘云翔赶往天津，不料因为王四易的告密，被先期赶到的佐佐木抓住，佐佐木将王四易的叛变告诉了刘云翔，表示很遗憾不能看见他们两个兄弟自相残杀，刘云翔抓住佐佐木报复的心理，让佐佐木给他机会去杀了王四易。佐佐木认为周玉琴在自己手里，刘云翔不会违背诺言，于是放了刘云翔，他要亲眼目睹两个兄弟之间的死亡游戏。
梅芳和王四易回到天津，王四易满以为自己已经逃脱了日本人的掌握，想拉着梅芳远走高飞。没想到刘云翔也来到天津，王四易决定狙杀刘云翔。关键时刻被德国医生比尔救出的周玉琴赶到，证明了刘云翔没有叛变，王四易狙杀刘云翔未遂，刘云翔终于和梅芳等人汇合。
王四易知道自己已经暴露，他决定和佐佐木联手，找到头盖骨交给日本人，换取活下来的机会。
刘云翔按照亨利的交代，找到银行家钱忠良取回放在德国银行保险柜里的头盖骨，此时谷田一带领特务包围了德国银行，被赶来的赵亮梅芳和地下党阻击，掩护刘云翔等人逃脱。
经历了生死考验的周玉琴终于承认刘云翔并没有和她发生关系，所以刘云翔不必承担任何责任，周玉琴真心希望刘云翔和梅芳能够成为夫妻，因为她自己也已经爱上了耿直的赵亮。
佐佐木发现了刘云翔藏身的梅芳家别墅。双方展开激战。刘云翔开枪击中装头盖骨的箱子，箱子爆炸，毕晓云和谷田一被炸死，刘云翔也掉进海河，佐佐木慨叹自己永远无法得到头盖骨，因为它属于中国。
穷凶极恶的王四易狙杀了赵亮，周玉琴为掩护梅芳负伤，充满仇恨的王四易对梅芳举起了枪，被周玉琴击毙。佐佐木为了逃避军事法庭的审判，破腹自尽。
三个月后，刘云翔和梅芳接过钱忠良交给他们的箱子，原来头盖骨根本就没有离开银行，这是刘云翔设计的欺骗日本人的一个骗局，抗日英雄们终于挫败了日本人妄图抢夺北京人头盖骨的阴谋。
